El Instituto de Biología Integrativa de Sistemas, ubicado en el Parc Científic de la Universitat de València, realiza el primer análisis de todas las mutaciones del conjunto de proteínas del virus humano ‘coxsackievirus B3’, que provoca inflamación grave de corazón. Los resultados, publicados en ‘Plos Biology’, ayudarán a identificar regiones del genoma del virus con baja tolerancia a las mutaciones, facilitando el desarrollo de fármacos dirigidos a estas dianas
Los virus de ARN tienen unas de las tasas de mutación más altas de la naturaleza. Esto les permite burlar el sistema inmune para seguir contagiando, y dificulta el desarrollo de fármacos para evitarlo. Ahora, un equipo del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio), centro mixto de la Universitat de València (UV) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha analizado por primera vez la forma en que las mutaciones afectan al proteoma completo de un virus de ARN y ha encontrado una variabilidad significativa en la tolerancia a las mutaciones entre las diferentes proteínas virales. Esto facilitará el desarrollo de fármacos que reduzcan la probabilidad de que el virus desarrolle resistencia.
Basándose en un primer análisis exhaustivo del coxsackievirus B3, un virus humano de ARN que provoca inflamación grave del corazón en humanos, y utilizando una técnica denominada ‘escaneo mutacional profundo’, el equipo ha determinado el efecto de más de 40.000 mutaciones y 1.300 deleciones –pérdida de material genético– en la viabilidad del virus. Los resultados muestran una variabilidad significativa en la tolerancia a las mutaciones entre las diferentes proteínas virales, y señalan la importancia de los factores de entrada en el proceso de expansión viral.
“Analizamos los llamados pockets, que son huecos en las proteínas virales con propiedades favorables para ser atacadas por moléculas pequeñas de fármacos, y encontramos doce de estos repartidos en diferentes proteínas virales”, explica Ron Geller, investigador del I2SysBio y director del proyecto. “A continuación, descubrimos que algunos de estos pockets son muy intolerantes a las mutaciones, por lo que es probable que cualquier mutación que conduzca a la resistencia a los fármacos también sea letal para el virus, lo que evitaría la propagación de dichos mutantes. Otros mostraron una tolerancia muy alta a las mutaciones, por lo que puede que no sean buenas dianas farmacológicas”, argumenta el investigador del CSIC en este centro mixto ubicado en el Parc Científic de la Universitat de València.
Desarrollo de fármacos
Este es el primer análisis sobre las mutaciones que afectan a un proteoma completo de un virus humano de ARN realizado hasta la fecha. Los resultados que publica la revista Plos Biology ayudan a entender mejor la biología y la evolución de este tipo de virus de relevancia médica para humanos (poliovirus, rinovirus, enterovirus A71...).
“Uno de los principales desafíos en el desarrollo de moléculas antivirales es la aparición de mutaciones que permiten al virus escapar de estos fármacos”, explica Geller. “Los datos proporcionados en este estudio podrían utilizarse para identificar regiones con baja tolerancia a las mutaciones, facilitando el desarrollo de fármacos que reduzcan la probabilidad de que el virus desarrolle resistencia”, concluye el científico.
Beatriz Álvarez-Rodríguez, Sebastian Velandia-Álvarez, Christina Toft, Ron Geller, Mapping mutational fitness effects across the coxsackievirus B3 proteome reveals distinct profiles of mutation tolerability. Plos Biology.